Un mecanism surprinzător lămureşte efectul antidiabetic al unui medicament, după 60 de ani de utilizare
Un medicament utilizat de peste 60 de ani pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2, metforminul, a fost subiectul unui studiu recent care a descoperit un mecanism surprinzător prin care acesta își exercită efectele antidiabetice. Deși metforminul a fost considerat un agent care scade glicemia prin reducerea producției de glucoză din ficat și prin acțiuni la nivel intestinal, detaliile complete ale mecanismului său nu au fost clarificate până acum.
Un studiu preclinic publicat în revista Science Advances de o echipă de cercetători de la Baylor College of Medicine din Statele Unite sugerează că metforminul acționează direct în creier, printr-o cale neuronală din hipotalamus. Această descoperire deschide noi perspective asupra modului în care metabolismul glucozei este reglat și sugerează posibile strategii de tratament inovatoare.
Cercetătorii au pornit de la observații anterioare privind rolul unei proteine mici, Rap1, în controlul metabolismului glucozei. Rap1 este o GTP-ază implicată în semnalizarea celulară, iar în anumite regiuni hipotalamice, aceasta pare să influențeze echilibrul energetic și glicemic. În experimentele efectuate pe șoareci, metforminul a ajuns în nucleul ventromedial al hipotalamusului (VMH), o zonă recunoscută pentru rolul său în reglarea metabolismului organismului.
Aici, medicamentul a redus activitatea Rap1, practic „oprind” un comutator molecular asociat cu fenotipul diabetic. Pentru a verifica dacă această cale este esențială, echipa a utilizat șoareci modificați genetic care nu mai exprimau Rap1 în VMH. La aceste animale, metforminul administrat la doze mici, relevante pentru practica medicală, nu a mai îmbunătățit toleranța la glucoză și nu a mai scăzut glicemia, în timp ce alte terapii antidiabetice au rămas eficiente.
Aceste rezultate susțin ideea că efectul clasic al metforminului depinde, cel puțin parțial, de această cale cerebrală și diferă de mecanismele altor medicamente. În plus, cercetătorii au identificat tipul de neuroni implicați: neuronii SF1, un subgrup din VMH, care au fost activați atunci când metforminul a fost introdus în creier, sugerând că aceștia mediază răspunsul hipoglicemiant.
Într-un experiment separat, injectarea directă a metforminului în creierul șoarecilor a dus la scăderea glicemiei, susținând ideea că medicamentul are și o acțiune la nivelul sistemului nervos central. Concluzia autorilor este că, spre deosebire de ficat și intestin, unde sunt necesare concentrații mai mari pentru a obține un răspuns, creierul reacționează la niveluri mult mai mici ale medicamentului, compatibile cu expunerea terapeutică uzuală.
Descoperirea are implicații practice importante, dar rămâne, deocamdată, la nivel preclinic. Autorii subliniază nevoia de confirmare în studii pe oameni înainte ca noua ipoteză să poată ghida ajustări clinice. Dacă mecanismul se validează, ar putea fi dezvoltate terapii care să țintească mai specific această cale hipotalamică sau chiar neuronii SF1, pentru a amplifica efectul antidiabetic al metforminului și a obține un control metabolic mai precis.
Metforminul rămâne un medicament de primă linie în diabetul zaharat de tip 2, cu eficiență dovedită, cost redus și utilizare pe termen lung. Totuși, reacțiile adverse gastrointestinale, cum ar fi greața, diareea și disconfortul abdominal, sunt frecvente și pot afecta o proporție mare dintre pacienți, iar riscurile cresc în contexte precum insuficiența renală, unde acumularea medicamentului poate deveni periculoasă.
Interesul pentru metformin a depășit de mult diabetul: medicamentul este considerat un posibil „geroterapeutic”, adică un agent care ar putea încetini procesele îmbătrânirii, prin reducerea daunelor din ADN și influențarea activității unor gene asociate longevității. Mai multe studii observaționale au sugerat beneficii cerebrale, inclusiv încetinirea îmbătrânirii neuronale, iar o analiză din 2025 pe peste 400 de femei aflate la postmenopauză a arătat că utilizatoarele de metformin au avut un risc cu aproximativ 30% mai mic de deces înainte de vârsta de 90 de ani comparativ cu cele tratate cu sulfoniluree.
Cercetătorii de la Baylor plănuiesc să investigheze dacă aceeași cale Rap1 din hipotalamus poate explica și alte efecte documentate ale metforminului asupra creierului. În ansamblu, studiul schimbă modul în care este înțeleasă acțiunea unui medicament vechi, sugerând că reglarea glicemiei prin metformin este un fenomen integrat, cu componente hepatice, intestinale și acum, probabil, cerebrale.
Pentru clinicieni, rezultatele conturează o nouă direcție de cercetare, deși nu modifică, deocamdată, recomandările clinice actuale, care ar putea influența în viitor optimizarea terapiei diabetului și ar explica mai bine de ce metforminul are efecte benefice ce depășesc simpla scădere a glicemiei.
